피질 없는 생쥐 뇌를 사람 오가노이드로 채웠습니다

생쥐의 피질 자리를 사람 조직이 채웠습니다

Stanford 대학 Sergiu Pașca 연구실은 2026년 9월 16일 Nature에 대뇌피질을 유전적으로 없앤 생쥐의 뇌에 사람 피질 오가노이드를 이식한 연구를 발표했습니다. 연구진은 이 절차를 이종피질 이식(xenocortication)이라고 이름 붙였고, 이식받은 생쥐를 이종피질(xenocortical, XCX) 생쥐라고 불렀습니다. 논문의 공동 제1저자는 Konstantin Kaganovsky, Kevin Kelley, Tilo Gschwind, Paul Harary입니다. 논문

사람 피질 오가노이드(human cortical organoid, hCO)는 사람 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell, iPS세포)를 3차원으로 키워 대뇌피질의 신경세포와 교세포가 순서대로 생기는 과정을 흉내 낸 조직입니다. 같은 연구실은 2022년에 오가노이드를 갓 태어난 쥐의 피질에 이식하면 배양접시보다 훨씬 성숙한다는 사실을 보였지만, 그때 이식 조직은 쥐 반구의 3분의 1까지만 자랐습니다. 연구진은 두개골 안의 공간 부족과, 사람 세포보다 빨리 성숙하는 숙주 회로와의 연결 경쟁을 한계로 꼽았습니다. 논문

먼저 피질이 없는 생쥐를 만들었습니다

연구진은 배아 시기 대뇌피질과 해마의 전구세포가 발현하는 Emx1 유전자를 표지로 삼아, 그 세포에서만 세포 분열에 필요한 Esco2 유전자를 없앴습니다. 분열하던 세포가 죽으면서 대뇌피질과 해마가 거의 생기지 않았고, 사람 세포의 거부 반응을 막기 위해 면역결핍(SCID) 배경을 함께 썼습니다. 연구진은 이 생쥐를 무피질(apallial) 생쥐라고 불렀습니다. 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)으로 잰 전체 뇌 조직 부피는 대조군의 약 절반이었습니다. 논문

생후 5개월 무피질 생쥐 2마리와 대조군 2마리의 전뇌에서 88만 149개 핵의 단일핵 RNA 염기서열(single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq)을 읽자, 피질 유래 흥분성(글루탐산성) 신경세포 전체가 7분의 1로 줄어 있었습니다. 후각망울, 편도체, 후각피질처럼 다른 기원의 신경세포는 남아 있었습니다. 무피질 생쥐는 몸무게가 가벼웠지만 살아남았고, 새끼의 23.4%가 무피질로 태어나 멘델 유전의 예상값 25%와 맞았습니다. 논문

오가노이드 4개가 피질 부피의 92%로 자랐습니다

연구진은 갓 태어난 무피질 생쥐의 빈 피질 공간에 사람 피질 오가노이드 4개를 이식했습니다. iPS세포주 3종으로 만든 오가노이드를 29마리에 이식해 이식 2개월 MRI로 확인한 생착률은 86.2%였습니다. 14마리에서 이식 2개월과 3개월 부피를 비교하자 4.7배 늘었고(P=1.66×10⁻⁶), 이식 3개월째 사람 유래 조직은 피질 조직 부피의 91.9%를 차지했습니다(7마리). 이식 조직의 신경세포 밀도는 1mm³당 약 3만 2,000개였습니다. 논문

분화 시작 5개월째 사람 핵의 snRNA-seq에서는 깊은 층과 얕은 층의 흥분성 신경세포, 분열 중인 전구세포, 희소돌기아교 전구세포, 별아교세포 계열이 모두 확인됐습니다. 사람 피질 발달에 특징적인 바깥 방사교세포와 삼분화능 중간 전구세포의 특징도 나타났습니다. 다만 오가노이드 안에 방향이 제각각인 뇌실 유사 구역이 여럿 있어 피질 특유의 6층 구조는 형성되지 않았고, 국소적으로만 비슷한 층의 세포가 모여 있었습니다. 논문

생쥐의 뇌와 척수까지 연결됐습니다

연구진은 형광 단백질을 발현하는 오가노이드를 이식해 사람 축삭이 피질 아래 구조를 지나 위둔덕까지 뻗는 것을 확인했습니다. 광견병 바이러스 기반 역행 추적에서는 생쥐의 후각피질, 시상, 창백핵에서 이식 조직으로 들어오는 입력이 생쥐마다 비슷하게 나타났습니다. 확산 강조 MRI로 본 조직 미세구조의 방향성 편차는 대조군 피질(0.28)과 이식 조직(0.26)이 비슷했습니다. 논문

이식 조직에는 종뇌 밖으로 축삭을 보내는 5층 신경세포(layer 5 extratelencephalic, L5-ET) 군집이 뚜렷하게 나타났습니다. 연구진이 사람 신경 오가노이드 세포 지도의 배양 신경세포 21만 3,753개를 같은 기준으로 점수화하자 L5-ET 특징을 보인 세포는 3개뿐이었습니다. XCX 이식 조직의 L5-ET 세포 비율은 이전의 쥐 피질 이식이나 성체 생쥐 피질 이식보다 3배 이상 높았습니다. 큰 세포체와 양극성·나선형 가지를 가진 폰 에코노모 신경세포(von Economo neuron, VEN) 유사 세포가 검사한 3마리 모두에서 표지된 세포체의 0.16%로 확인됐고, 세포체 지름 중앙값은 29.8µm로 전체 중앙값 9.251µm보다 컸습니다. L5-ET 세포에는 척수로 투사하는 세포가 포함되는데, 실제로 3마리 모두의 경부 척수에서 사람 유래 축삭이 확인됐습니다. 온전한 피질에 오가노이드를 국소 이식한 대조 생쥐의 척수에서는 사람 축삭이 보이지 않았습니다. 논문

발달 중인 회로처럼 파동이 일었습니다

분화 4개월째 이식 조직의 사람 신경세포만 칼슘 지시 단백질로 표지하고 두개골을 투명하게 만들어 넓은 시야로 촬영하자, 수십 초 이어지는 큰 동기화 칼슘 파동이 몇 분마다 반복됐습니다. 파동 안의 개별 사건은 약 1초 간격이었고, 한 지점에서 시작해 약 100밀리초 안에 이식 조직 표면 전체로 퍼졌습니다. 이 파동은 생쥐의 입과 얼굴 움직임과 시간적으로 맞물렸습니다(3마리, 18회 파동, P=0.021). 32채널 전극으로 잰 국소장전위에서도 같은 양상의 군집 활동이 전극 전체 길이에서 동시에 나타났습니다. 논문

연구진은 이 동기화된 고진폭 파동이 초기 발달기 신경망의 진동과 닮았다고 해석했습니다. 실험에 쓴 오가노이드는 분화 177일까지였고, 2022년 쥐 이식 연구에서 감각 자극에 반응하는 활동은 그보다 늦은 단계에 나타났습니다. 이 파동이 이식 조직 밖으로 전파되는지는 아직 확인되지 않았습니다. 논문

행동은 대조군과 무피질 생쥐의 중간이었습니다

연구진은 생후 2개월과 3개월에 60분씩 자유 행동을 깊이 카메라로 찍고, 기계학습 도구 MoSeq로 60개의 짧은 행동 단위로 분해했습니다. 대조군, 무피질, 이식 생쥐의 행동 지문은 서로 구분됐고, 이식 생쥐는 무피질 생쥐에 가까우면서 회차 사이 변동이 가장 컸습니다. 연구진은 피질 제거가 행동 상태를 옮기고, 이식이 이를 부분적으로 되돌리지만 정상화하지는 않는다고 정리했습니다. 논문

세 집단 모두 전체 이동량과 열·기계 감각은 비슷했습니다. 무피질 생쥐는 발을 드는 시간이 짧아졌고, 무피질과 이식 생쥐 모두 대각선 발을 동시에 딛는 정형 패턴이 흐트러졌습니다. 해마와 피질이 필요한 Y미로 자발 교대 과제에서는 대조군과 이식 생쥐만 우연 수준을 넘었고, 이 결과는 몇 달 간격의 두 코호트에서 재현됐습니다. 반면 소리와 전기 자극을 잇는 공포 조건화는 무피질과 이식 생쥐 모두에서 손상됐습니다. 이식 생쥐는 어두운 상자의 가운데에 머무는 시간과 뒷발로 서는 시간이 더 짧았습니다. 논문

저산소 손상에서 사람 이식 조직의 반응이 두드러졌습니다

연구진은 이 모델이 질병 연구에 쓰일 수 있는지 보려고 출생 전후 저산소 손상을 흉내 냈습니다. 대조군과 이식 생쥐를 산소 5% 환경에 5시간 두자, 이식 생쥐 3마리 모두의 사람 조직에서 저산소 반응 단백질 HIF1α가 검출된 반면 바로 옆 생쥐 후각피질과 같은 조건의 대조군에서는 뚜렷하지 않았습니다. 연구진은 더 약한 저산소 조건에서 생쥐 뇌의 HIF1α가 오른다는 기존 보고도 함께 언급했으므로, 이 결과는 이 조건에서 사람 이식 조직의 신호가 두드러졌다는 뜻입니다. 손상 10일 뒤 자화율 강조 MRI에서는 이식 조직의 혈관 신호가 짙어졌고, 20일 뒤에는 이식 조직 안의 별아교세포 밀도(P=0.0053)와 미세아교세포 밀도(P=0.0062)가 늘었습니다(정상 산소 이식 생쥐 4마리 대 손상 이식 생쥐 4마리). 논문

손상 하루 전과 이틀 뒤의 보행을 비교하자(대조군 11마리, 무피질 9마리, 이식 9마리), 같은 저산소 조건을 겪고도 이식 생쥐만 세 발·네 발로 몸을 받치는 시간이 크게 늘었고(대조군 대비 P=0.0120) 뒷발을 딛는 시간과 접지 면적이 커졌습니다. 이동 속도와 발걸음 빈도는 변하지 않았습니다. 연구진은 이 결과가 뇌성마비와 연관된 출생 전후 저산소 손상을 사람 신경세포로 모델링할 가능성을 보여 준다고 해석했습니다. 논문

연구진이 밝힌 한계와 윤리

연구진은 이식 조직이 완전한 영역 분화, 뚜렷한 층 구조, 충분한 억제성 신경세포, 성숙한 전사체를 아직 갖추지 못했다고 적었습니다. 분화 24주 흥분성 신경세포의 전사체는 임신 중기 후반 태아 피질에 해당했고, 빠르게 성숙하는 설치류 신경계와 오래 걸리는 사람 조직의 발달 속도 차이가 통합을 제한할 수 있다고 보았습니다. 관찰된 행동이 사람 이식 조직과 남은 생쥐 피질하 회로의 상호작용을 반영하는지, 이식 신경세포가 특정 행동에 꼭 필요한지는 아직 알 수 없습니다. 논문

연구진은 더 성숙하고 정상에 가까운 피질 조직을 가진 이종피질 생쥐를 만들려면 윤리 지침을 먼저 세워야 한다고 밝혔습니다. 층 구조나 주름 형성, 경험에 따라 바뀌는 성숙한 신경망 활동, 배아 단계 설치류나 영장류 숙주로의 확장이 그 기준이 될 수 있다고 적었고, 윤리학자·연구자·환자 대표·규제기관의 긴밀한 협력을 요청했습니다. Stanford Medicine 보도자료에서 Pașca는 “이 동물 모델은 질병과 관련된 사람 뇌 회로의 변화가 온전한 신경계 안에서 어떻게 나타나는지 연구할 독특한 기회를 준다”고 말했습니다. 공식