전임상 기대와 달랐던 인체 임상 결과
사노피(Sanofi)와 데날리 테라퓨틱스(Denali Therapeutics)가 야심 차게 추진했던 경구용 RIPK1 억제제 SAR443820(개발명 DNL788)의 루게릭병 2상 임상시험 HIMALAYA(NCT05237284) 최종 결과가 국제 학술지 란셋 뉴롤로지(The Lancet Neurology)에 게재됐습니다. 결론은 참담한 실패였습니다. 보도
수용체 상호작용 세린/트레오닌 단백질 키나아제 1(Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1, RIPK1)은 염증성 세포 사멸인 네크롭토시스(necroptosis)와 신경염증 경로의 핵심 매개체입니다. 동물 질환 모델에서는 신경세포 사멸 억제와 운동 기능 보존 효과가 뚜렷해 글로벌 제약사들의 큰 주목을 받았습니다. 보도
305명 대규모 2상, 24주 만에 뚜렷한 격차 없이 종료
HIMALAYA 시험은 전 세계 13개국 63개 기관에서 18세부터 80세 사이의 확진 ALS 환자 305명을 2:1 비율로 무작위 배정하여 하루 두 번 20mg의 SAR443820 또는 위약을 24주간 경구 투여했습니다. 데이터
1차 평가변수인 ALS 기능평가척도 개정판(ALSFRS-R) 측정 결과, 24주 동안 약물군은 기저치 대비 -6.73점, 위약군은 -6.32점의 기능 저하를 나타냈습니다. 두 군 간의 차이는 -0.41점(95% 신뢰구간: -1.71 ~ 0.88)으로, 통계적으로 유의미한 차이가 없었을 뿐만 아니라 수치상으로는 위약군이 근소하게 나은 경향을 보였습니다. 보도
| 평가 항목 | SAR443820 투여군 (202명) | 위약군 (102명) | 차이 및 유의성 |
|---|---|---|---|
| ALSFRS-R 24주 변화량 | -6.73점 | -6.32점 | -0.41점 (유의차 없음) |
| 전체 이상반응(AE) 발생률 | 85% (171명) | 78% (80명) | 약물군 우세 |
| 부작용으로 인한 조기 중단 | 14% (28명) | 5% (5명) | 약물군 약 3배 증가 |
독성과 표적 검증의 숙제
유효성 부족에 더해 안전성 지표도 발목을 잡았습니다. 전체 이상반응 발생률은 약물 투여군이 85%로 위약군(78%)보다 높았으며, 특히 치료를 중단한 환자 비율이 약물군에서 14%에 달해 위약군(5%)의 세 배 수준이었습니다. 가장 주요한 중단 사유는 간기능 효소 수치의 비정상적 상승이었습니다. 보도
독립 데이터 모니터링 위원회의 권고에 따라 시험은 24주 시점에서 조기 종료됐습니다. 연구진은 높은 중추신경계 침투율과 높은 수준의 표적 결합(target engagement)을 확인했음에도 불구하고 임상적 효능으로 전환되지 않았다는 점에 주목했습니다. 이는 단순한 약물 전달 문제를 넘어, ALS 병태생리에서 RIPK1 경로 차단 단독으로는 광범위한 운동신경세포 사멸을 막기에 역부족일 수 있음을 시사합니다. 보도
